Einleitung

Die Prostata ist das Organ des Mannes, das jenseits der Lebensmitte am häufigsten erkrankt. Hierbei ist die benigne Prostatahyperplasie mit Abstand die häufigste pathologische Ursache. Diese Erkrankung, die im allgemeinen sehr langsam fortschreitet, ist gekennzeichnet durch einen allmählichen Anstieg des fibromuskulären als auch drüsigen Gewebes in den periurethralen Bereichen der Prostata, bei dementsprechender Kompression der Harnröhre.

Mindestens 70 % aller Männer, die das 70. Lebensjahr erreichen, entwickeln eine histologische BPH, bei 40 % oder mehr treten Symptome einer Harnabflußbehinderung auf. Allerdings entwickelt sich die Erkrankung derart allmählich, daß viele Patienten gar nicht wahrnehmen, daß mit ihrer Blase oder Prostata etwas nicht in Ordnung ist. Und so ertragen viele Männer diesen Zustand mit stoischer Gelassenheit und nehmen das fortschreitende Sinken ihrer Lebensqualität schließlich als einen Teil des Alterungsprozesses hin, bis schließlich Harnwegsinfektionen, Harnverhalt oder sonstige Komplikationen die Oberhand gewinnen.

Endokrinologie und Pathogenese:

In der Embryonalzeit entwickelt sich die Prostata unter 5-alpha Dihydrotestosteron-Einwirkung aus dem Sinus urogenitalis; sie wiegt beim Neugeborenen 1 bis 2 g. Nach Abschluß der sexuellen Reifeperiode beträgt das Prostatavolumen 17 bis 20 g und bleibt bei voller sekretorischer Funktion bis zum 40. Lebensjahr konstant. Ab dem 45. bis 50. Lebensjahr kommt es langsam zu einer zunehmenden Proliferation von periurethral gelegenen fibromuskulären Stroma- und Drüsengewebe, die sogenannte benigne Prostatahyperplasie bildet sich aus.
Sowohl die embryonale Differenzierung als auch der Wachstumsschub während der sexuellen Reifeperiode und damit die sekretorische Funktion stehen unter der Kontrolle der Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse. Testosteron wird dabei im Prostatagewebe durch die 5-alpha-Reduktase zum wirksamen Androgen 5-alpha-Dihydrotestosteron metabolisiert, kann aber auch zu Östradiol aromatisiert werden.

Die Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse:

Dieser Regelkreis reguliert die endo- und exokrine Funktion des Hodens. Das Dekatpeptid LHRH wird im Hypothalamus gebildet und setzt aus dem Hypophysenvorderlappen die beiden Gonadotropine LH und FSH frei. FSH reguliert das Keimepithel, LH induziert und reguliert die Testosteronsynthese.
Zwischen den Hoden, dem Hypothalamus und der Hypophyse besteht eine negative Rückkopplung; für LH und FSH scheinen zusätzlich noch separate Feedback-Mechanismen zu bestehen.

Effekte des Alterns auf die Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse:

Beim alternden Mann wird benignes hyperplastisches wie auch malignes Prostatawachstum beobachtet; da diese Ereignisse eindeutige Altersprävalenz zeigen, liegt es nahe, den Pathomechanismus zumindest cofaktoriell mit dem Alterungsprozeß zu verbinden. Folgende altersphysiologische Hormonveränderungen sind bekannt: durch eine Reduktion der Zahl und der Synthesefunktion der Leydigzellen oder auf Grund einer verminderten Empfindlichkeit für Gonadotropine nimmt das Plasmatestosteron graduell ab.
Gleichzeitig setzt eine verstärkte Aromatisierung ein, weshalb Plasmaöstradiol und Östrion ansteigen. Diese Östrogene wiederum bewirken eine Zunahme des SHBG (Sexualhormon- bindendes- Globulin). Wegen der im Vergleich zu Östradiol hohen Affinität von SHBG für Testosteron sinkt die den Zielorganen zur Verfügung stehende freie Testosteronfraktion ab, während die freie Östradiolfraktion zunimmt.

Die benigne Prostatahyperplasie des Menschen: Eine stromale Erkrankung

Entgegen der Bezeichnung Prostataadenom zeigt die benigne Prostatahyperplasie eine signifikante Prädominanz des fibromuskulären Stromas (60 % Volumenanteil) gegenüber dem Anteil an Drüsenzellen (12 % Volumenanteil) und an Drüsenlumina (28 % Volumenanteil), wenn morphometrische Analysen zugrunde gelegt werden. In absoluten Werten ausgedrückt nimmt bei der benignen Prostatahyperplasie im Durchschnitt das fibromuskuläre Stroma um das 4-fache zu, während sich der glanduläre Anteil nur knapp verdoppelt. Elektronenmikroskopisch fallen im Stroma aktivierte glatte Muskelzellen auf, die einen hohen Anteil an rauhen endoplasmatischen Retikulum, Golgi-Aparat und Mitochondrien haben. Diese aktivierten Zellen sind zur Synthese von bindegewebiger Matrix befähigt. In der Zellwand dieser Muskelzellen wurden 5-alpha-Rezeptoren sowie das Enzym 5-alpha-Reduktase nachgewiesen. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron und stellt einen wichtigen Faktor in der Pathogenese der benignen Prostatahyperplasie dar.

Symptomatik:

Eines der besonders verwirrenden Merkmale der benignen Prostatahyperplasie ist das Fehlen eines eindeutigen Bezuges zwischen der Größe der Prostata und dem Auftreten oder dem Schweregrad der Harnabflußbehinderung. Im allgemeinen geht jedoch beim individuellen Patienten eine fortschreitende Vergrößerung der Prostata mit einer allmählichen Abnahme des Harnstrahles und einer unzureichenden Blasenentleerung einher, was schließlich zum Auftreten von Symptomen einer Harnabflußbehinderung und den damit verbundenen Einschränkungen der Lebensqualität führt.
Im Stadium 1 führt häufiger Harndrang zu einer Verkürzung der Miktionsintervalle (Pollakisurie) zu nächtlichem Aufstehen und einer Zunahme der nächtlichen Miktionsfrequenz (Nykturie). Der Beginn der Blasenentleerung wird verzögert (Startschwierigkeiten), der Harnstrahl abgeschwächt, Nachträufeln tritt auf.

Im Stadium 2 kann die Blase nicht mehr vollständig entleert werden, es kommt zur Restharnbildung, wodurch die Entstehung von wiederkehrenden Blasen- und Prostataentzündungen bis zur Ausbildung von Prostataabszessen sowie die Entstehung von Blasensteinen begünstigt werden kann.

Im Stadium 3 erfolgt eine Dekompensation der Blasenmuskulatur mit unwillkürlichem tropfenweisem Harnabgang, als Ausdruck einer Überlaufblase mit Restharnvolumina bis zu mehreren Litern.
Dabei kann ein Harnrückstau in die Nieren zu obstruktions-bedingten Nierenfunktionseinschränkungen hin bis zur Urämie führen. Auch werden aufsteigende Infektionen und Steinbildung im oberen Harntrakt begünstigt.
Bei etwa 25 % aller Patienten, die wegen einer Prostatahyperplasie im Stadium 2 bis 3 in Behandlung sind, tritt eine akute Harnverhaltung auf. Die volle Blase zieht sich vergeblich zur Entleerung zusammen, der Blasenauslaß öffnet sich nicht mehr, gleichzeitig geht der Einstrom des Harns aus den Nieren in die Blase weiter und überdehnt die Blase. Die Harnverhaltung gilt als absolute Indikation zur operativen Therapie. Sie kann auch als sogenannte „Wirtshaus-Harnverhaltung“ auftreten, bedingt durch zu vermehrter Harnproduktion anregenden Alkohol, bei gleichzeitiger Dämpfung des Harndranges.

Diagnostik:

Die Beschreibung der Symptome durch den Patienten und die genaue Anamnese ist immer wichtig, allerdings ist bei der Interpretation Vorsicht geboten, was insbesondere im Bezug auf die BPH gilt. Das Auftreten der prostatischen Obstruktion vollzieht sich schleichend und die Verschlechterung des Harnflusses wird häufig vom Patienten kaum wahrgenommen.
Von mehreren internationalen als auch nationalen Gremien wurden bisher mehr oder weniger idente Richtlinien für die Diagnose der benignen Prostatahyperplasie erarbeitet. Ein Überblick über diese Guide Lines wird im Folgenden dargestellt:

Unverzichtbare grundsätzliche initiale Evaluierung:

Folgende Eingangsuntersuchungen sollten bei jedem Patienten durchgeführt werden, der sich mit obstruktiven Miktionsbeschwerden vorstellt:
a. Anamnese
b. Quantifizierung der Symptome mit dem internationalen Prostate symptom score (IPSS. Abb. 1). Dieser Symptomscore trägt auch der subjektiven Beeinträchtigung durch die Symptome Rechnung. Irritative Symptome haben eine größere Auswirkung auf die Lebensqualität als obstruktive Symptome und es ist sehr wichtig, das Ausmaß zu bestimmen, mit dem die Symptome die täglichen Lebensgewohnheiten beeinträchtigen.
c. Körperliche Untersuchung mit digitaler-rektaler Untersuchung zur Abschätzung der Prostatagröße.
d. Urinuntersuchung mit Harnstreifen.
e. Beurteilung der Nierenfunktion (Serum-Creatinin-Wert).
f. PSA-Bestimmung zum Ausschluß eines Prostata-Carzinoms.
g. Nephrosonographie

Optionale diagnostische Untersuchungen:

Wenn eine Analyse der unverzichtbaren grundsätzlichen Tests nicht ausreichend Auskunft über eine Blasenhalsobstruktion gibt, sollte dem Patienten eine weitergehende Abklärung vorgeschlagen werden:
a. Harnflußmessung (Uroflow)
b. Sonographische Restharnmessung
c. Urodynamische Druckflußstudien zur Bestätigung einer infravesikalen Obstruktion bzw. Ausschluß einer akontraktilen Blase.
d. Urethrozystoskopie, jedoch nur, wenn später eine invasive Behandlung geplant wird, bei Makrohämaturie, bei V.a. ein Blasenkarzinom oder bei vorhergehenden Operationen im unteren Urogenitalbereich, vor allem bei vorhergegangenen transurethalen Resektionen der Prostata.

Therapie:

Bei der gutartigen Prostatavergrößerung kann man prinzipiell zwischen medikamentösen und operativen Behandlungsmöglichkeiten unterscheiden. Die Wahl der Therapie richtet sich vor allem nach dem Stadium der Erkrankung und dem daraus resultierenden Beschwerdebild. Im Anfangsstadium reicht die regelmäßige ärztliche Kontrolle des Krankheitsverlaufes aus. Meist sind diese Patienten auch mit ihrer Miktio zufrieden und es besteht kein Leidensdruck. Regelmäßige jährliche Kontrollen beim Urologen in enger Zusammenarbeit mit dem Facharzt für Allgemainmedizin sind allerdings unumgänglich, auch im Sinne der Prostatakarzinom Früherkennung, dem sog. PSA -Screening.

Medikamentöse Therapie:

Phytotherapie der benignen Prostatahyperplasie:
Traditionell genießen Pflanzenextrakte zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasiesymptome in Europa und somit auch in Österreich eine hohe Popularität. Sie erreichen in einzelnen Ländern einen Marktanteil von bis zu 50 %.
Trotz dieser traditionellen Popularität als Arzneimittel und trotz wachsender Beliebtheit als sogenannte Nahrungsmittelzusätze bleibt die Rolle der Phytotherapie für die Therapie der benignen Prostatahyperplasie umstritten. Legt man Evidenz-basierte Kriterien an, zeigen nur wenige randomisierte Studien sowie einige Metaanalysen vornehmlich über Serenoa repens und Pygeum africanum sowie jüngste Studien mit Kürbiskernen einen klinischen Effekt bei guter Verträglichkeit (Tabelle 1). Um so mehr sind randomisierte, plazebokontrollierte Studien erforderlich um die tatsächliche therapeutische Potenz der einzelnen Präparate einzuordnen.

Alpha 1-Rezeptoren-Blocker:
Der Muskeltonus im Bereich des Blasenhalses und im Prostatastroma ist zum überwiegenden Teil adrenerg kontrolliert und kann durch Blockade dieser Rezeptoren herabgesetzt werden. Durch diese Relaxation in der Prostata kommt es zur Erweiterung der prostatischen Harnröhre und dadurch zur Verbesserung der Abflußsituation. Subjektiv störende Symptome wie nächtliches Wasserlassen, gehäuftes Wasserlassen tagsüber oder schwacher Harnstrahl können teilweise eindrucksvoll verbessert werden, objektive Zeichen wie Restharn oder max. Harnflußrate werden optimiert. Zu den Nebenwirkungen dieser Substanzklasse gehören geringgradiger Blutdruckabfall, Schwindel, Abgeschlagenheit, Schläfrigkeit als auch eine retrograde Ejakulation (bedingt durch den ungenügenden reflektorischen Verschluß des Blasenhalses bei der Ejakulation). Aus diesem Grunde ist der Einsatz bei Patienten mit sehr niedrigen oder schwankenden Blutdruckwerten nicht sinnvoll.
In der Tabelle 2 werden die in Österreich gebräuchlichen Alpharezeptoren-Blocker aufgelistet.

5 alpha-Reduktasehemmer:
Bei den 5 alpha-Reduktasehemmern werden 2 Medikamente unterschieden, einerseits Finasterid (Proscar), ein Medikament, das seit mehr als 10 Jahren in Österreich zugelassen ist, als auch Dutasterid (Avodart), ein erst seit kurzem auf dem Markt befindliches Medikament.
Finasterid (Proscar), wie bereits eingangs erwähnt,hemmt die Umwandlung von Testosteron in das biologisch wirksame Dihydrotestosteron , das für das Wachstum der Prostata mitverantwortlich ist. Durch eine Blockade dieser Umwandlung kann ein Wachstums-Stop als auch eine Abnahme der Prostatagröße erreicht werden.
Finasterid hemmt selektiv die intraprostatische Typ II 5-alpha-Reduktase und blockiert somit die oben erwähnte Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron (Abb.2). Dieses Medikament wurde auf Grund klinischer Beobachtung in Zusammenhang mit dem hereditären 5-alpha-Redukatase-Mangel entwickelt: männliche Pseudohermaphroditiden, die an diesem genetischen Defekt leiden, haben bei der Geburt eine sehr kleine bis fehlende Prostata. Während der Pubertät kommt es dann unter Testosteroneinfluß zur Virilisierung, das Prostatawachstum bleibt jedoch während dieser Zeit und auch im späteren Erwachsenenalter zurück.
Die Effektivität als auch die Sicherheit dieses Medikamentes konnte in mehreren großen internationalen Studien nachgewiesen werden. Es kommt zu einer im Durchschnitt 25 %-igen Abnahme des Prostatavolumens als auch zu einer langanhaltenden Verbesserung der max. Harnflußrate als auch irritativen Symptomen und somit zu einer Verbesserung der Lebensqualität. In einer bisher noch nicht publizierten Langzeitstudie fand man für dieses Medikament auch einen positiven Effekt auf die Ausbildung einer akuten Harnverhaltung als auch eine Reduzierung der Wahrscheinlichkeit eines operativen Eingriffes an der Prostata. Der Nachteil dieses Medikamentes besteht in einer sehr langen bis zu 6 Monaten dauernden Latenzzeit bis zum Eintritt der maximalen Wirkung. Nebenwirkungen treten in 3 bis 5 % aller Patienten auf, es kommt zur Abnahme von Potenz und Libido als auch zu einer Verringerung des Ejakulatvolumens.
Dutasterid : dieses Medikament hemmt im Gegensatz zu Finasterid sowohl die
Typ I als auch die Typ II 5-alpha-Reduktase. In mehreren groß angelegten internationalen Studien konnte auch für dieses Medikament eine 26 %-ige Verkleinerung des Prostatavolumens als auch eine Verbesserung des max. Harnflußrate sowie irritativer Symptome gezeigt werden. Das Risiko eines akuten Harnverhaltes wurde in den ersten zwei Jahren um 57 % reduziert, die Notwendigkeit eines BPH-bedingten chirurgischen Eingriffes wurde in den ersten zwei Jahren um 48 % reduziert. Auch bei diesem Medikament tritt die maximale Wirksamkeit im Durchschnitt erst nach 6 Monaten auf, das Nebenwirkungsprofil entspricht dem von Finasterid.

Kombinationstherapie mit 5-alpha-Redukatasehemmern und Alpharezeptoren-Bockern:
Eine Kombinationstherapie sollte nur vom Facharzt nach eingehender Diagnostik durchgeführt werden. Alle bisher zu diesem Thema veröffentlichten Studien zeigen widersprüchliche Ergebnisse.
Eine bisher noch nicht veröffentlichte Langzeitstudie zeigte jedoch nach 5 Jahren Therapie einen deutlichen Vorteil der Kombinationstherapie in Hinblick auf das Auftreten von akuten Harnverhaltungen, dem klinischen Fortschreiten der Erkrankung und dem Symptomscore als auch einen positiven Effekt auf die Wahrscheinlichkeit eines Prostata-bedingten operativen Eingriffes.

Operative Therapie der benignen Prostatahyperplasie:

Transurethrale Resektion der Prostata (TURP):

Ca. 95 % aller Prostatektomien geschehen heute auf transurethralem Weg: ein Resektoskop mit einer Diathermieschlinge (Abb. 3) wird durch die Urethra eingeführt, die Prostata wird unter Sicht mit der Schlinge reseziert und die Resektions-Chips werden durch den Schaft des Instrumentes herausgespült (Abb.4).
Die OP erfolgt in Spinal- oder Allgemeinanästhesie. Diese OP-Methode wird seit mehreren Jahrzehnten mit sehr gutem Erfolg durchgeführt und stellt heute den goldenen Standard in der operativen Therapie der Prostatahyperplasie dar. Durch Verbesserung von Geräten und OP-Technik konnte die Morbidität in den letzten zwanzig Jahren deutlich gesenkt werden.
Die postoperative Verbesserung der Miktionsqualität und des Harnflusses sind eindrucksvoll, leider kam es in den letzten Jahren hauptsächlich bei großen Prostatavolumina zu doch hohen Blutverlusten. Dieses Problem konnte jedoch durch eine technische Weiterentwicklung, die an der technischen Universität München in den letzten 5 Jahren durchgeführt wurde, gelöst werden. Mit Hilfe eines Schneidegerätes, das gleichzeitig schneiden als auch koagulieren und somit Blut stillen kann, ist ein beinahe blutungsfreies Operieren möglich und es können Prostatagrößen bis zu 120 g von einem erfahrenen Operateur reseziert werden. In einer an unserer Klinik durchgeführten Studie zeigte sich ein deutlicher Rückgang an blutungsbedingten Komplikationen sowie eine dramatische Einsparung an Blutkonserven.
Die TURP ist, wie oben erwähnt, die operative Standardmethode mit der alle anderen operativ- interventionellen Therapien verglichen werden müssen. Eine TURP ist langfristig erfolgsversprechend mit einer 10 Jahres-Reoperationsrate von 5 bis 10 %.

Offene Prostatektomie:

Die offene Prostatektomie (Abb.5) ist in ihrer Effektivität der TURP gleich zu setzen, sie ist jedoch heute nur mehr bei großen Prostata-Adenomen mit Gewichten von mehr als 100 g indiziert. Als relative Indikationen für diese offene OP gelten auch eine fixierte Hüftgelenksadduktion in Folge einer Osteoarthritis oder eine schwere Harnröhrenstriktur, die den Zugang zur TURP verhindert.

Minimal invasive operative Therapieverfahren:

In den letzten 10 bis 15 Jahren wurde eine Reihe von minimal invasiven operativen Behandlungsmethoden als Alternative zu den traditionellen chirurgischen Verfahren entwickelt. Im Folgenden wird auf die Kontakt-Laser-Prostatektomie, interstitielle Laser-Behandlung als auch auf die Wärmetherapie der Prostata kurz eingegangen.